Tính chất dược lý và Hình thức hoạt động của Acriptega

Acriptega có chứa 3 loại thuốc hoạt tính khác nhau: dolutegravir, lamivudine, Tenofovir. Kết hợp với nhau. Cơ chế hoạt động của Acriptega làm giảm tốc độ HIV tái tạo (sao chép chính nó) trong máu của bạn. Thuốc ngăn chặn các bước khác nhau trong quá trình sinh sản của HIV.

Hình thức hoạt động của Acriptega

Acriptega hoạt động như sau:

Lamivudine, đồng phân đối quang âm tính của 2′-deoxy-3′-thiacytidine, là một chất tương tự dideoxynucleoside. Tenofovir disoproxil fumarate được chuyển đổi in vivo thành tenofovir, một chất tương tự nucleoside monophosphate (nucleotide) của adenosine monophosphate.

Lamivudine và tenofovir được phosphoryl hóa bởi các enzym tế bào để tạo thành lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate, tương ứng. Lamivudine triphosphate và tenofovir diphosphate ức chế cạnh tranh men sao chép ngược HIV-1 (RT), dẫn đến kết thúc chuỗi DNA. Cả hai chất đều hoạt động chống lại HIV-1 và HIV-2, cũng như chống lại vi-rút viêm gan B.

Đề kháng: Trong nhiều trường hợp khi phác đồ điều trị chứa lamivudine thất bại, đột biến M184V sẽ được lựa chọn để điều trị ở giai đoạn đầu. M184V gây kháng lamivudine mức độ cao (giảm độ nhạy cảm> 300 lần). Virus có M184V nhân lên kém hơn so với virus kiểu hoang dã. M184V gây kháng lamivudine mức độ cao (giảm độ nhạy cảm> 300 lần).

Tính chất dược lý của Acriptega

Tác dụng dược lực học:

Hoạt động kháng virus trong nuôi cấy tế bào: IC 50đối với dolutegravir trong các labstrains khác nhau sử dụng PBMC là 0,5 nM và khi sử dụng các tế bào MT-4 thì dao động từ 0,7-2 nM. IC 50 s tương tự cũng được thấy đối với các chủng phân lập lâm sàng mà không có sự khác biệt lớn giữa các phân nhóm; trong một bảng gồm 24 phân lập HIV-1 thuộc các nhóm A, B, C, D, E, F và G và nhóm O, giá trị IC 50 trung bình là 0,2 nM (khoảng 0,02-2,14). IC 50 trung bình cho 3 phân lập HIV-2 là 0,18 nM (khoảng 0,09-0,61).

Hoạt tính kháng vi-rút kết hợp với các thuốc kháng vi-rút khác: Không thấy tác dụng đối kháng in vitro với dolutegravir và các thuốc kháng retrovirus khác được thử nghiệm: stavudine, abacavir, efavirenz, nevirapine, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc và raltegravir. Ngoài ra, không có tác dụng đối kháng nào được thấy đối với dolutegravir và adefovir, và ribavirin không có tác dụng rõ ràng đối với hoạt động của dolutegravir.

Dược động học: 

Lamivudine: Hấp thu và Sinh khả dụng: Lamivudine được hấp thu nhanh chóng sau khi uống. Khả dụng sinh học là từ 80 đến 85%. Sau khi sử dụng liều duy nhất một viên Efavirenz / Lamivudine / Tenofovir Disoproxil Fumarate Viên nén 600 mg / 300 mg / 300 mg ở người tình nguyện khỏe mạnh, giá trị tối đa trung bình (± SD) lamivudine C là 2483 (± 706) ng / ml và tương ứng giá trị của AUC là 13457 (± 3717) ng.h / ml. Trung bình (± SD) lamivudine t maxgiá trị là 1,92 (± 0,93) giờ.

Sử dụng đồng thời lamivudine với thức ăn làm chậm t max và C max thấp hơn (giảm 47%). Tuy nhiên, mức độ (dựa trên AUC) của lamivudine được hấp thụ không bị ảnh hưởng.

Phân bố: Các nghiên cứu tiêm tĩnh mạch với lamivudine cho thấy thể tích phân bố biểu kiến ​​trung bình là 1,3 l / kg. Lamivudine thể hiện dược động học tuyến tính trong phạm vi liều điều trị và thể hiện sự gắn kết hạn chế với albumin protein huyết tương chính (<36% albumin huyết thanh in vitro ).

Sự trao đổi chất:Chuyển hóa lamivudine là một con đường thải trừ nhỏ. Lamivudine được thải trừ chủ yếu ở dạng không đổi qua thận. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với lamivudine thấp do mức độ chuyển hóa qua gan nhỏ (5-10%) và gắn kết với protein huyết tương thấp.

Thải trừ: Thời gian bán thải của lamivudine quan sát được là 5 đến 7 giờ. Thời gian bán thải của lamivudine triphosphate nội bào được ước tính khoảng 22 giờ. Độ thanh thải toàn thân trung bình của lamivudin là khoảng 0,32 l / h / kg, với độ thanh thải chủ yếu ở thận (> 70%), bao gồm bài tiết ở ống thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ.

Quần thể Đặc biệt: Suy thận: Các nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận cho thấy việc thải trừ lamivudine bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng thận. Khuyến cáo giảm liều cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ≤50 ml / phút (xem Liều lượng & Cách dùng).

Tenofovir disoproxil fumarate: Tenofovir disoproxil fumarate là một tiền chất este hòa tan trong nước, được chuyển đổi nhanh chóng trong cơ thể thành tenofovir và formaldehyde. Tenofovir được chuyển đổi nội bào thành tenofovir monophosphat và thành phần hoạt tính, tenofovir diphosphat.

Hấp thụ: Sau khi uống Acriptega cho bệnh nhân nhiễm HIV, tenofovir disoproxil fumarate được hấp thu nhanh chóng và chuyển đổi thành tenofovir. Sinh khả dụng đường uống của tenofovir từ tenofovir disoproxil fumarate ở bệnh nhân nhịn ăn là khoảng 25%. Dùng tenofovir disoproxil fumarate với bữa ăn nhiều chất béo làm tăng sinh khả dụng đường uống, với sự gia tăng AUC của tenofovir khoảng 40% và C tối đa khoảng 14%.

Sau khi dùng liều duy nhất một viên Efavirenz / Lamivudine / Tenofovir Disoproxil Fumarate 600 mg / 300 mg / 300 mg Viên nén ở người tình nguyện khỏe mạnh, trung bình (± SD) tenofovir C maxgiá trị là 277 (± 79) ng / ml và giá trị tương ứng cho AUC là 2358 (± 627) ng.h / ml. Giá trị tmax trung bình (± SD) tenofovir là 1,17 (± 0,57) giờ.

Phân phối: Sau khi tiêm tĩnh mạch, thể tích phân phối ở trạng thái ổn định của tenofovir được ước tính là khoảng 800 ml / kg. Liên kết protein in vitro của tenofovir với huyết tương hoặc protein huyết thanh lần lượt là nhỏ hơn 0,7 và 7,2% trong khoảng nồng độ tenofovir từ 0,01 đến 25 μg / ml.

Loại bỏ:Tenofovir được thải trừ chủ yếu qua thận, cả qua đường lọc và hệ thống vận chuyển tích cực qua ống thận với khoảng 70-80% liều dùng được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu sau khi tiêm tĩnh mạch. Tổng độ thanh thải được ước tính là khoảng 230 ml / h / kg (khoảng 300 ml / phút). Độ thanh thải của thận được ước tính là khoảng 160 ml / h / kg (khoảng 210 ml / phút), vượt quá mức lọc cầu thận. Điều này cho thấy sự bài tiết tích cực ở ống thận là một phần quan trọng của quá trình thải trừ tenofovir. Sau khi uống, thời gian bán thải cuối cùng của tenofovir là khoảng 12 đến 18 giờ.

Các nghiên cứu đã thiết lập con đường bài tiết tenofovir tích cực ở ống thận để được các chất vận chuyển anion hữu cơ ở người (hOAT) 1 và 3 tràn vào tế bào ống lượn gần và thải ra nước tiểu bởi protein đa kháng 4 (MRP 4). Các nghiên cứu in vitro đã xác định rằng cả tenofovir disoproxil fumarate và tenofovir đều không phải là chất nền cho các enzym CYP450.

Tuổi và giới tính:Dữ liệu hạn chế về dược động học của tenofovir ở phụ nữ cho thấy không có ảnh hưởng lớn đến giới tính. Mức độ phơi nhiễm tenofovir đạt được ở bệnh nhân vị thành niên dùng liều tenofovir 300 mg uống hàng ngày tương tự như mức độ phơi nhiễm đạt được ở người lớn dùng liều tenofovir 300 mg ngày một lần. Các nghiên cứu dược động học chưa được thực hiện ở trẻ em hoặc người già (trên 65 tuổi). Dược động học chưa được nghiên cứu cụ thể ở các nhóm dân tộc khác nhau.

Suy thận:Các thông số dược động học của tenofovir được xác định sau khi dùng một liều duy nhất tenofovir disoproxil fumarate 300 mg cho 40 bệnh nhân không nhiễm HIV, không nhiễm HBV với các mức độ suy thận khác nhau được xác định theo độ thanh thải creatinin ban đầu (CrCl) (chức năng thận bình thường khi dùng CrCl > 80 ml / phút; nhẹ với CrCl = 50-79 ml / phút; vừa với CrCl = 30-49 ml / phút và nặng với CrCl = 10-29 ml / phút). So với những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, mức phơi nhiễm tenofovir trung bình (% CV) tăng từ 2,185 (12%) ng · h / ml ở những đối tượng có CrCl> 80 ml / phút lên tương ứng là 3,064 (30%) ng · h / ml, 6,009 (42%) ng · h / ml và 15,985 (45%) ng · h / ml ở bệnh nhân suy thận nhẹ, trung bình và nặng. Các khuyến cáo về liều dùng ở bệnh nhân suy thận, với khoảng cách dùng thuốc tăng lên,mức tối thiểu ở bệnh nhân suy thận so với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ý nghĩa lâm sàng của điều này vẫn chưa được biết.

Ở những bệnh nhân bị bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) (CrCl <10 ml / phút) cần chạy thận nhân tạo, giữa các lần thẩm tách nồng độ tenofovir về cơ bản tăng lên đáng kể trong 48 giờ, đạt được C tối đa trung bình là 1,032 ng / ml và AUC0-48 giờ trung bình là 42,857 ng · H / ml. Khuyến cáo rằng khoảng cách dùng thuốc tenofovir disoproxil fumarate 300 mg được điều chỉnh ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <50 ml / phút hoặc ở những bệnh nhân đã bị ESRD và cần lọc máu (xem Liều lượng & Cách dùng).

Dược động học của tenofovir ở bệnh nhân không chạy thận nhân tạo có độ thanh thải creatinin <10 ml / phút và ở bệnh nhân bị ESRD được quản lý bằng cách thẩm phân phúc mạc hoặc các hình thức khác chưa được nghiên cứu.

Suy gan: Liều duy nhất 300 mg tenofovir disoproxil fumarate được dùng cho bệnh nhân không nhiễm HIV, không nhiễm HBV với các mức độ suy gan khác nhau được xác định theo phân loại Child-Pugh-Turcotte (CPT). Các thông số dược động học của tenofovir không bị thay đổi đáng kể ở những bệnh nhân suy gan, cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều ở những đối tượng này. Giá trị trung bình (% CV) tenofovir C maxvà giá trị AUC0-∞ lần lượt là 223 (34,8%) ng / ml và 2,050 (50,8%) ng · h / ml ở người bình thường so với 289 (46,0%) ng / ml và 2,31 (43,5%) ng · H / ml ở người suy gan vừa, và 305 (24,8%) ng / ml và 2,740 (44,0%) ng · h / ml ở người suy gan nặng.

Dược động học nội bào: Tenofovir diphosphat có thời gian bán thải nội bào là 10 giờ khi được kích hoạt và 50 giờ ở các tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC) nghỉ ngơi.

Dolutegravir: Dược động học của Dolutegravir tương tự nhau giữa các đối tượng khỏe mạnh và nhiễm HIV. Sự biến đổi PK của dolutegravir là thấp đến trung bình. Trong các nghiên cứu Giai đoạn I ở các đối tượng khỏe mạnh, CVb% giữa đối tượng đối với AUC và C tối đa dao động từ ~ 20 đến 40% và C τtừ 30 đến 65% trong các nghiên cứu. Sự thay đổi PK giữa các đối tượng của dolutegravir ở đối tượng nhiễm HIV cao hơn đối tượng khỏe mạnh. Sự thay đổi trong chủ đề (CVw%) thấp hơn so với sự thay đổi giữa các chủ đề.

Hấp thu: Dolutegravir được hấp thu nhanh chóng sau khi uống, với T tối đa trung bình ở 2 đến 3 giờ sau khi dùng thuốc dạng viên nén. Thức ăn làm tăng mức độ và làm chậm tốc độ hấp thu dolutegravir. Khả dụng sinh học của dolutegravir phụ thuộc vào hàm lượng bữa ăn: bữa ăn ít chất béo, vừa phải và nhiều chất béo làm tăng dolutegravir AUC (0-∞) lên 33%, 41% và 66%, tăng C tối đa 46%, 52% và 67%, kéo dài T tối đađến 3, 4 và 5 giờ tương ứng từ 2 giờ trong điều kiện nhịn ăn. Những sự gia tăng này có thể có liên quan về mặt lâm sàng khi có sự kháng thuốc của lớp tích hợp nhất định. Do đó, Dolutegravir được khuyến cáo nên dùng chung với thức ăn của bệnh nhân bị nhiễm HIV có kháng phân loại tích hợp (xem Liều lượng & Cách dùng).

Sinh khả dụng tuyệt đối của dolutegravir chưa được thiết lập.

Phân bố: Dolutegravir liên kết cao (> 99%) với protein huyết tương người dựa trên in vitrodữ liệu. Thể tích phân bố rõ ràng là 17 L đến 20 L ở bệnh nhân nhiễm HIV, dựa trên phân tích dược động học dân số. Liên kết của dolutegravir với protein huyết tương không phụ thuộc vào nồng độ dolutegravir. Tổng tỷ lệ nồng độ phóng xạ liên quan đến thuốc trong máu và huyết tương trung bình từ 0,441 đến 0,535, cho thấy sự liên quan tối thiểu của hoạt độ phóng xạ với các thành phần tế bào máu. Phần không liên kết của dolutegravir trong huyết tương tăng lên ở nồng độ albumin huyết thanh thấp (<35 g / L) như đã thấy ở người suy gan trung bình.

Dolutegravir có trong dịch não tủy (CSF). Ở 13 đối tượng chưa từng điều trị theo phác đồ dolutegravir ổn định cộng với abacavir / lamivudine, nồng độ dolutegravir trong CSF trung bình là 18 ng / mL (tương đương với nồng độ huyết tương không gắn kết và trên IC 50).

Dolutegravir có trong đường sinh dục nữ và nam. AUC trong dịch cổ tử cung, mô cổ tử cung và mô âm đạo là 6-10% của AUC trong huyết tương tương ứng ở trạng thái ổn định. AUC trong tinh dịch là 7% và 17% trong mô trực tràng của những người trong huyết tương tương ứng ở trạng thái ổn định.

Chuyển đổi sinh học Acriptega: Dolutegravir được chuyển hóa chủ yếu thông qua quá trình glucuronid hóa qua UGT1A1 với một thành phần nhỏ CYP3A. Dolutegravir là hợp chất lưu hành chủ yếu trong huyết tương; Sự thải trừ qua thận của hoạt chất không thay đổi thấp (<1% liều dùng). Năm mươi ba phần trăm tổng liều uống được bài tiết dưới dạng không đổi qua phân. Không rõ toàn bộ hay một phần của điều này là do hoạt chất không được hấp thu hay do sự bài tiết qua mật của liên hợp glucuronidate, chất này có thể bị phân hủy thêm để tạo thành hợp chất gốc trong lòng ruột. Ba mươi hai phần trăm tổng liều uống được bài tiết qua nước tiểu, đại diện bởi ete glucuronid của dolutegravir (18,9% tổng liều), chất chuyển hóa N-dealkylation (3,6% tổng liều), và chất chuyển hóa được hình thành bằng quá trình oxy hóa ở benzylic carbon (3,0% tổng liều).

Tương tác thuốc: In vitro, dolutegravir cho thấy không có sự ức chế trực tiếp hoặc yếu (IC 50 > 50 μ M) các enzym cytochrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridine diphosphate glucuronosyl transferase 1A1 (UGT2B71) hoặc các trình vận chuyển Pgp, BCRP, BSEP OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 hoặc MRP4. Trong ống nghiệm , dolutegravir không tạo ra CYP1A2, CYP2B6 hoặc CYP3A4. Dựa trên dữ liệu này, dolutegravir dự kiến ​​sẽ không ảnh hưởng đến dược động học của các sản phẩm thuốc là cơ chất của các enzym hoặc chất vận chuyển chính (xem phần Tương tác).

Trong ống nghiệm , dolutegravir không phải là chất nền của OATP 1B1, OATP 1B3 hoặc OCT của người 1.

Loại bỏ: Dolutegravir có thời gian bán thải cuối cùng là ~ 14 giờ. Độ thanh thải biểu kiến ​​qua đường uống (CL / F) là khoảng 1L / giờ ở bệnh nhân nhiễm HIV dựa trên phân tích dược động học quần thể.

Độ tuyến tính / không tuyến tính: Độ tuyến tính của dược động học dolutegravir phụ thuộc vào liều lượng và công thức. Sau khi uống các công thức viên nén, nói chung, dolutegravir thể hiện dược động học phi tuyến tính với sự gia tăng tiếp xúc trong huyết tương từ 2 đến 100 mg theo tỷ lệ liều thấp hơn; tuy nhiên sự gia tăng phơi nhiễm dolutegravir xuất hiện với liều lượng tương ứng từ 25 mg đến 50 mg đối với công thức viên nén. Với 50 mg x 2 lần / ngày, mức tiếp xúc trong 24 giờ tăng gần gấp đôi so với 50 mg x 1 lần / ngày.

(Các) mối quan hệ dược động học / dược lực học:Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, với liều lượng, các đối tượng nhiễm HIV-1 được điều trị bằng dolutegravir đơn trị liệu (ING111521) đã chứng minh hoạt tính kháng vi-rút phụ thuộc vào liều lượng và nhanh chóng, với sự suy giảm trung bình RNA HIV-1 là 2,5 log10 vào ngày thứ 11 đối với liều 50 mg. Đáp ứng kháng vi-rút này được duy trì trong 3 đến 4 ngày sau liều cuối cùng ở nhóm 50 mg.

Mô hình PK / PD sử dụng dữ liệu tổng hợp từ các nghiên cứu lâm sàng ở những bệnh nhân kháng tích hợp cho thấy rằng việc tăng liều từ 50 mg x 2 lần / ngày lên 100 mg x 2 lần / ngày có thể làm tăng hiệu quả của dolutegravir ở những bệnh nhân đề kháng với tích hợp và các lựa chọn điều trị hạn chế do tình trạng kháng nhiều loại tiên tiến . Tỷ lệ người đáp ứng (HIV-1 RNA <50 c / mL) ở tuần thứ 24 được dự đoán sẽ tăng khoảng 4-18% ở những đối tượng có Q148 + ≥2 đột biến thứ cấp từ G140A / C / S, E138A / K / T, L74I. Mặc dù các kết quả mô phỏng này chưa được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng, liều cao này có thể được xem xét khi có các đột biến thứ cấp Q148 + ≥2 từ G140A / C / S, E138A / K / T, L74I ở những bệnh nhân có các lựa chọn điều trị tổng thể hạn chế. do khả năng chống đa lớp nâng cao. Không có dữ liệu lâm sàng về tính an toàn hoặc hiệu quả của liều 100 mg hai lần mỗi ngày. Đồng điều trị với atazanavir làm tăng phơi nhiễm dolutegravir một cách rõ rệt, và không nên dùng kết hợp với liều cao này, vì chưa xác định được tính an toàn khi phơi nhiễm dolutegravir.

Đối tượng bệnh nhân đặc biệt: Trẻ em: Dược động học của dolutegravir ở 10 thanh thiếu niên nhiễm HIV-1 đã trải qua điều trị ARV (12 đến <18 tuổi) cho thấy rằng Dolutegravir 50 mg uống một lần mỗi ngày dẫn đến phơi nhiễm dolutegravir tương đương với quan sát ở người lớn nhận được Dolutegravir 50 mg uống Acriptega một lần mỗi ngày.

Người cao tuổi: Phân tích dược động học dân số của dolutegravir sử dụng dữ liệu ở người lớn nhiễm HIV-1 cho thấy không có ảnh hưởng lâm sàng nào của tuổi đối với phơi nhiễm dolutegravir. Dữ liệu dược động học của dolutegravir ở đối tượng> 65 tuổi còn hạn chế.

Suy thận: Thanh thải qua thận đối với hoạt chất không thay đổi là một con đường thải trừ nhỏ đối với dolutegravir. Một nghiên cứu về dược động học của dolutegravir đã được thực hiện ở những đối tượng bị suy thận nặng (CLcr <30 mL / phút) và phù hợp với nhóm chứng khỏe mạnh. Tiếp xúc với dolutegravir đã giảm khoảng 40% ở những người bị suy thận nặng. Cơ chế giảm vẫn chưa được biết. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận. Dolutegravir chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân đang lọc máu.

Suy gan: Dolutegravir chủ yếu được chuyển hóa và thải trừ qua gan. Một liều duy nhất gồm 50 mg dolutegravir được dùng cho 8 đối tượng bị suy gan trung bình (Child-Pugh loại B) và 8 đối chứng phù hợp với người lớn khỏe mạnh. Trong khi tổng nồng độ dolutegravir trong huyết tương tương tự nhau, sự gia tăng 1,5 đến 2 lần khi tiếp xúc với dolutegravir không bị ràng buộc đã được quan sát thấy ở những người bị suy gan trung bình so với những người khỏe mạnh. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình. Ảnh hưởng của suy gan nặng lên dược động học của Dolutegravir chưa được nghiên cứu.

Tính đa hình trong các enzym chuyển hóa thuốc Acriptega: Không có bằng chứng cho thấy các hiện tượng đa hình phổ biến trong các enzym chuyển hóa thuốc làm thay đổi dược động học của dolutegravir ở một mức độ có ý nghĩa lâm sàng. Trong một phân tích tổng hợp sử dụng các mẫu dược lý học được thu thập trong các nghiên cứu lâm sàng ở những đối tượng khỏe mạnh, những đối tượng có kiểu gen UGT1A1 (n = 7) chuyển hóa dolutegravir kém có độ thanh thải dolutegravir thấp hơn 32% và AUC cao hơn 46% so với những đối tượng có kiểu gen liên quan đến bình thường chuyển hóa qua UGT1A1 (n = 41).

Giới tính: Phân tích PK dân số sử dụng dữ liệu dược động học tổng hợp từ các thử nghiệm ở giai đoạn IIb và giai đoạn III cho người lớn cho thấy không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến giới tính đối với việc phơi nhiễm dolutegravir.

Chủng tộc: Các phân tích PK quần thể sử dụng dữ liệu dược động học tổng hợp từ các thử nghiệm ở người trưởng thành Giai đoạn IIb và Giai đoạn III cho thấy không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến chủng tộc đối với việc phơi nhiễm dolutegravir. Dược động học của dolutegravir sau khi dùng đường uống liều duy nhất cho các đối tượng Nhật Bản có vẻ giống với các thông số quan sát được ở các đối tượng phương Tây (Hoa Kỳ).

Đồng nhiễm với Viêm gan B hoặc C: Phân tích dược động học quần thể chỉ ra rằng đồng nhiễm vi rút viêm gan C không có ảnh hưởng lâm sàng liên quan đến việc tiếp xúc với dolutegravir. Có rất ít dữ liệu về các đối tượng đồng nhiễm viêm gan B.

Độc học: Dữ liệu An toàn Tiền lâm sàng: Sử dụng lamivudine trong các nghiên cứu độc tính trên động vật ở liều cao không liên quan đến bất kỳ độc tính cơ quan chính nào. Lamivudine không gây đột biến trong các thử nghiệm vi khuẩn nhưng cho thấy hoạt tính trong một thử nghiệm di truyền tế bào trong ống nghiệm và thử nghiệm ung thư hạch ở chuột.

Lamivudine không gây độc cho gen in vitro ở liều lượng làm cho nồng độ thuốc trong huyết tương cao hơn khoảng 40-50 lần so với nồng độ thuốc trong huyết tương dự đoán trên lâm sàng. Vì hoạt tính gây đột biến in vitro của lamivudine không thể được xác nhận trong các thử nghiệm in vivo , nên kết luận rằng lamivudine không được gây độc cho bệnh nhân đang điều trị.

Kết quả nghiên cứu khả năng gây ung thư dài hạn ở chuột cống và chuột nhắt không cho thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào liên quan đến con người.

Tenofovir: Các nghiên cứu tiền lâm sàng được thực hiện trên chuột, chó và khỉ cho thấy tác dụng lên cơ quan đích ở đường tiêu hóa, thận, xương và giảm nồng độ phosphat huyết thanh. Độc tính trên xương được chẩn đoán là nhuyễn xương (khỉ) và giảm mật độ khoáng của xương (chuột và chó).

Những phát hiện trong các nghiên cứu trên chuột và khỉ chỉ ra rằng có sự sụt giảm liên quan đến chất có liên quan đến sự hấp thụ photphat ở ruột với khả năng giảm mật độ khoáng của xương thứ cấp. Tuy nhiên, không có kết luận nào có thể được rút ra về (các) cơ chế gây ra những độc tính này.

Các nghiên cứu về khả năng sinh sản được thực hiện trên chuột và thỏ. Không có ảnh hưởng đến các thông số giao phối hoặc khả năng sinh sản hoặc bất kỳ thông số mang thai hoặc bào thai nào. Không có sự thay đổi tổng thể của bào thai đối với các mô mềm hoặc mô xương. Tenofovir disoproxil fumarate làm giảm chỉ số khả năng sống và trọng lượng của chuột con trong các nghiên cứu về độc tính sau sinh.

Các nghiên cứu về độc tính gen đã chỉ ra rằng tenofovir disoproxil fumarate âm tính trong xét nghiệm vi nhân tủy xương chuột in vivo nhưng dương tính với việc gây ra đột biến chuyển tiếp trong ống nghiệm.Xét nghiệm tế bào ung thư hạch chuột L5178Y có hoặc không có hoạt hóa chuyển hóa S9.

Tenofovir disoproxil fumarate dương tính trong thử nghiệm Ames (chủng TA 1535) trong hai trong số ba nghiên cứu, một lần khi có hỗn hợp S9 (tăng 6,2 – 6,8 lần) và một lần không có hỗn hợp S9. Tenofovir disoproxil fumarate cũng dương tính yếu trong một thử nghiệm tổng hợp DNA không theo lịch trình in vivo / in vitro ở tế bào gan chuột sơ cấp.

Tenofovir disoproxil fumarate không cho thấy bất kỳ khả năng gây ung thư nào trong một nghiên cứu về khả năng gây ung thư đường miệng dài hạn ở chuột. Một nghiên cứu về khả năng gây ung thư đường miệng trong thời gian dài trên chuột cho thấy tỷ lệ mắc các khối u tá tràng thấp, được coi là có liên quan đến nồng độ cục bộ cao của tenofovir disoproxil fumarate trong đường tiêu hóa với liều 600 mg / kg / ngày. Trong khi cơ chế hình thành khối u là không chắc chắn, những phát hiện này không chắc có liên quan đến con người.

Dolutegravir: Dolutegravir không gây đột biến hoặc sinh chất bằng cách sử dụng các xét nghiệm in vitro trên vi khuẩn và tế bào động vật có vú nuôi cấy, và xét nghiệm vi nhân trên động vật gặm nhấm in vivo . Dolutegravir không gây ung thư trong các nghiên cứu dài hạn trên chuột và chuột cống.

Dolutegravir không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam hoặc nữ ở chuột với liều lên đến 1000 mg / kg / ngày, liều cao nhất được thử nghiệm (gấp 24 lần liều 50 mg hai lần mỗi ngày trên người dựa trên AUC).

Dùng đường uống dolutegravir cho chuột mang thai với liều lên đến 1000 mg / kg mỗi ngày từ ngày thứ 6 đến ngày 17 của thai kỳ không gây ra độc tính đối với mẹ, độc tính phát triển hoặc gây quái thai (gấp 27 lần liều 50 mg hai lần mỗi ngày trên người dựa trên AUC).

Uống dolutegravir cho thỏ mang thai với liều lên đến 1000 mg / kg mỗi ngày từ ngày thứ 6 đến ngày 18 của thai kỳ không gây ra độc tính phát triển hoặc gây quái thai (0,40 lần so với liều 50 mg hai lần mỗi ngày trên người dựa trên AUC). Ở thỏ, độc tính đối với mẹ (giảm tiêu thụ thức ăn, ít / không có phân / nước tiểu, tăng trọng lượng cơ thể bị ức chế) được quan sát ở mức 1000 mg / kg (0,40 lần so với mức tiếp xúc lâm sàng 50 mg hai lần mỗi ngày ở người dựa trên AUC).

Hiệu quả của việc điều trị kéo dài hàng ngày với liều cao dolutegravir đã được đánh giá trong các nghiên cứu độc tính liều uống lặp lại ở chuột (lên đến 26 tuần) và ở khỉ (đến 38 tuần). Tác dụng chính của dolutegravir là không dung nạp hoặc kích ứng đường tiêu hóa ở chuột và khỉ ở liều tạo ra phơi nhiễm toàn thân khoảng 21 và 0,82 lần so với 50 mg hai lần mỗi ngày trên người dựa trên AUC, tương ứng.

Vì không dung nạp đường tiêu hóa (GI) được coi là do sử dụng hoạt chất tại chỗ, các chỉ số mg / kg hoặc mg / m 2 là các yếu tố quyết định thích hợp về mức độ an toàn đối với độc tính này. Không dung nạp GI ở khỉ xảy ra ở mức gấp 15 lần liều tương đương mg / kg ở người (dựa trên người 50 kg), và gấp 5 lần mg / m 2 ở người liều tương đương với liều lâm sàng 50 mg x 2 lần / ngày.

Chú ý: Thông tin bài viết về thuốc Acriptega với mục đích chia sẻ kiến thức mang tính chất tham khảo, người bệnh không được tự ý sử dụng thuốc, mọi thông tin sử dụng thuốc phải theo chỉ định bác sỹ chuyên môn.

Xem thêm:

• Thuốc Acriptega là gì? Lợi ích của Acriptega như thế nào?
• Công dụng của Acriptega và hình thức sử dụng của Acriptega
• Các rủi ro và biện pháp phòng ngừa của Acriptega
• Thuốc Acriptega hỗ trợ điều trị nhiễm HIV

Nguồn:https://nhathuocgan.com/thuoc-acriptega-dieu-tri-hiv/